格列衛詳細信息

藥品信息采自印度醫院藥房,更多信息請掃描旁邊二維碼獲取

信息說明
關注度:

所有名稱:格列衛 | 甲磺酸伊馬替尼片 | imatinib mesylate | (Gleevec?)

格列衛imatinib (Gleevec?)(甲磺酸伊馬替尼片),適應癥為-用于治療費城染色體陽性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急變期。

  • 品牌:Veenat
  • 結構:膠囊
  • 單位:100MG*120 CAP
  • 價格:詳詢客服
  • 注:本網站任何關于藥品使用的建議僅供參考,不能替代醫囑

    • 幫助患者尋藥,醫院渠道杜絕假藥

      • 免費尋藥,找藥神器
      立即前往
    • 我需要了解藥品詳情信息

      • 服藥指南,疾病咨詢,報告解讀等
      咨詢顧問

    案例分享 更多>

    全球找藥

    微信號:136-8127-0923
    正品靶向藥渠道,立即咨詢,為您全球找藥,杜絕救命假藥

    歡迎添加抗癌顧問,我們將解決您在抗癌過程中遇到的所有問題!
  • 免費 只為幫助更多的癌癥患者
  • 即時 1對1免費指導,10分鐘回復
  • 專業 全方位的藥品、疾病、方案指導
  • 方便 隨時隨地,想問就問
  • 如何添加顧問?

    3分鐘快速了解 更多>

    簡要說明書

    伊馬替尼|格列衛imatinib mesylate (Gleevec®)說明書
    藥物: 伊馬替尼|格列衛imatinib mesylate (Gleevec®)
    印度官方價格參考:

    印度格列衛

    (約980元人民幣)

    中國上市情況: 格列衛已上市
    靶點: 格列衛針對Bcr-Abl,C-KIT,PDGFR
    治療: 1.用于治療成人復發的或難治的費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病(Ph+ALL)。
    2.用于治療嗜酸細胞過多綜合癥(HES)和/或慢性嗜酸粒細胞白血病(CEL)伴有FIPlLl-PDGFRα融合激酶的成年患者。
    3.用于治療骨髓增生異常綜合癥/骨髓增生性疾病(MDS/MPD)伴有血小板衍生生長因子受體(PDGFR)基因重排的成年患者。
    4.用于治療侵襲性系統性肥大細胞增生癥(ASM),無D816V c-Kit基因突變或未知c-Kit基因突變的成人患者。
    5.用于治療不能切除,復發的或發生轉移的隆突性皮膚纖維肉瘤(DFSP)。
    6.用于Kit(CDll7)陽性GIST手術切除后具有明顯發風險的成人患者的輔助治療。極低及低復發風險的患者不應該接受該輔助治療。
    參考用法用量: 格列衛治療應由對惡性腫瘤患者有治療經驗的醫師進行。
    格列衛通常成人每日一次,應在進餐時服用.并飲一大杯水。每次400㎎或600㎎,以及日服用量800㎎即400㎎劑量每天2次(在早上及晚上)。兒童和青少年每日一次或分兩次服用(早晨和晚上)。
    不能吞咽藥片的患者(包括兒童),可以將藥片分散于不含氣體的水或蘋果汁中(100㎎片約用50ml,400㎎約用200ml)。應攪拌混懸液,一旦藥片崩解完全應立即服用。
    不良反應: 格列衛最常報告的與藥物治療相關的不良事件有輕度惡心、嘔吐、腹瀉、肌痛、肌肉痛性痙攣及皮疹等。

    格列衛簡介

    本頁面提供格列衛簡介,如果您在閱讀瀏覽過程中遇到問題或發現錯誤信息,您可以向我們提出反饋以及建議,我們會第一時間進行資料修正。

    一、格列衛是什么藥?

    格列衛主要活性成份為甲磺酸伊馬替尼,伊馬替尼是一種小分子蛋白酪氨酸激酶抑制劑,通過抑制細胞中起細胞信號的激酶,可抑制腫瘤生長和血管生成。除此之外,還能有效抑制下述幾個酪氨酸激酶受體的活性:Kit、通過 c-Kit 原癌基因編碼的干細胞因子(SCF)受體、盤狀結構域受體(DDR1 和 DDR2)、集落刺激因子受體(CSF-1R)和血小板衍生生長因子受體α和β(PDGFR-α和 PDGFR-β)。伊馬替尼還可以抑制這些受體激酶激活后介導的細胞行為。

     

    二、哪些患者適合服用格列衛?

    格列衛主要有以下適應癥:

    1.用于治療成人復發的或難治的費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病(Ph + ALL)
     

    2.用于治療費城染色體陽性的慢性髓性白血病(Ph + CML)的慢性期、加速期或急變期
     

    3.用于治療不能切除和/或發生轉移的惡性胃腸道間質瘤(GIST)的成人患者

     

    三、格列衛怎么吃?
     

    推薦劑量:

    通常成人每日一次,每次 400 mg 或 600 mg,可每日2次,每次服用不能大于400mg。兒童和青少年每日一次或分兩次服用(早晨和晚上)。
     

    服用方法:

    口服,應在進餐時服用,并飲一大杯水,以使胃腸道紊亂的風險降到最小。不能吞咽藥片的患者(包括兒童),可以將藥片分散于不含氣體的水或蘋果汁中(100 mg 片約用 50 ml,400 mg 約用 200 ml)。應攪拌混懸液,一旦藥片崩解完全應立即服用。
     

    治療時間:

    只要患者持續受益,本品治療應持續進行。
     

    劑量調整及特殊使用說明:

    如果接受甲磺酸伊馬替尼治療過程中出現嚴重非血液學不良反應(如嚴重水潴留),應停藥,直到不良反應消失,然后再根據該不良反應的嚴重程度調整劑量。

     

    格列衛(伊馬替尼)副作用及相應處理

    甲磺酸伊馬替尼(格列衛),酪氨酸激酶抑制劑,是一種小分子蛋白激酶抑制劑,它具有阻斷一種或多種蛋白激酶的作用,蛋白激酶在細胞信號傳導中起到非常重要的作用,參與腫瘤細胞的生長和擴張,阻斷蛋白激酶的作用,可以阻止腫瘤的生長,臨床用于治療慢性髓性白血病和惡性胃腸道間質腫瘤。分子靶向藥物較常規化療藥物具有作用精準,副作用小,效果更好的優點,但若出現副作用,則需要對癥治療,減輕副作用對患者帶來的二次傷害,以下是伊馬替尼治療時常見副作用及相應處理方法:

    不良反應劑量調整(胃癌為例):

    ①同時強CYP3A4誘導劑:應避免同時使用強CYP3A4誘導劑 (如,地塞米松[dexamethasone]、苯妥英[phenytoin]、卡馬西平(carbamazepine)、利福平(rifampin)、利福布汀(rifabutin)、利福噴丁(rifapentin)、利福平[rifampacin]、苯巴比妥(Phenobarbital))。如患者必須與強CYP3A4誘導劑共同給藥,根據藥代動力學研究,格列衛的劑量應至少增加50%,和應仔細監視臨床反應

    ②肝受損:輕和中度肝受損患者無需調整劑量而按推薦劑量治療。有嚴重肝受損患者應使用推薦劑量減低25% (推薦劑量見藥品簡介)

    ③中度腎受損患者(CrCL = 20-39 mL/min)應接受推薦起始劑量減低50%和如耐受將來劑量可增加。在輕度腎受損患者(CrCL = 40-59 mL/min)中建議劑量不要大于600 mg。對中度腎受損患者建議劑量不大于400 mg。嚴重腎受損患者中應慎用伊馬替尼。兩例嚴重腎受損患者耐受100 mg/day劑量

    特別注意
    對肝毒性和非血液學不良反應調整劑量

    如膽紅素升高>3 ×肝正常上限(IULN)或肝轉氨酶發生 >5 × IULN,應暫停格列衛直至膽紅素水平已返回至<1.5 × IULN和轉氨酶水平至 <2.5 × IULN。在成年中用格列衛治療可能在減低的每天劑量繼續(即,400 mg減低至300 mg,600 mg至400 mg或800 mg至600 mg)。在兒童中,在相同情況下每天劑量可能減低,分別從340 mg/平方米/day至260 mg/平方米/day或從260 mg/平方米/day至200 mg/平方米/day。

    如發生嚴重非血液學不良反應(例如嚴重肝毒性或嚴重液體潴留),應暫停格列衛直至事件已解決。其后,如適當治療可恢復依賴于事件初始嚴重程度。

    對血液學不良反應調整劑量

    建議對嚴重中性粒細胞減少和血小板減少減低劑量或中斷治療。

    常見不良反應及處理:
    • 1、液體潴留和水腫

      格列衛常伴隨水腫和偶然嚴重液體潴留。患者應稱重和定期監視液體潴留征象和癥狀,使用利尿藥,其它支持措施,或通過減低格列衛劑量可減輕癥狀。最常見的情況是清晨時眼瞼水腫,也會出現外周部位,多見于下肢水腫。大約1%——2%的患者會出現下列液體潴留情況中的一種或多種:肺水腫、胸腔積液或心包積液、腹水或全身性水腫。

    • 2、血液學毒性

      格列衛治療伴隨貧血,中性粒細胞減少,和血小板減少。頭一個月應每周進行全面血細胞計數,第二個月每兩周,和而后定期以及臨床上有指針時(例如,每2-3個月),一般反應可用減低劑量或中斷格列衛治療處理但罕見病例需永遠終止治療。

       

    • 3、嚴重充血性心衰和左室功能障礙

      服用格列衛患者可能導致嚴重充血性心衰和左室功能障礙,應仔細監視有心臟病或心衰風險因子患者和應評價和治療任何有心衰征象和癥狀的患者。

    • 4、肝毒性

      用格列衛可能發生肝毒性,偶爾嚴重。開始治療前和每月,或臨床上有指針時應監查肝功能(轉氨酶,膽紅素,和堿性磷酸酶)。應用中斷和/或減低格列衛治療劑量(見不良反應劑量調整)。當格列衛與化療聯用時,曾觀察到以轉氨酶升高和高膽紅素血癥形式的肝毒性。此外,曾發生過急性肝衰竭病例。建議監視肝功能。

    • 5、出血

      患者使用格列衛可能出現腫瘤內出血,建議使用時需預防性的使用升血小板藥物,如不良反應嚴重,應重新評估患者耐受,選擇是否繼續治療或終止。

    • 6、胃腸道疾患

      患者使用格列衛可能導致胃腸刺激性,導致患者出現惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良、腹痛,嚴重者出現胃腸道穿孔死亡,使用前與食物和一大杯水服用格列衛使這個問題最小化,胃腸出現不良反應后可選擇護胃藥物減輕患者癥狀。以清淡易消化食物為主,少量多餐,忌辛辣、生冷的食物,少吃甜食和油膩的食物,可以用胃腸道調理類藥物口服預防。服藥后24小時內就發生嘔吐,屬于急性嘔吐,可以用胃復安及時治療

    • 7、高嗜酸性心臟毒性

      伴隨開始用格列衛治療曾有高嗜酸細胞綜合征和涉及心臟患者,心源性休克/左室功能障礙病例。報道給予全身皮質甾體,循環支持療法和暫停格列衛可逆轉此情況。

    • 8、皮膚學毒性

      使用格列衛有發生大皰性皮膚病的反應,包括多形性紅斑和Stevens-Johnson綜合征[重癥多形性紅斑]的風險,處理建議:穿寬松、柔軟、低領、棉質的衣服,局部皮膚應避免抓撓,勿用堿性肥皂和刺激性洗滌物及粗糙毛巾擦洗,保持皮膚清潔,外出時避免強烈日光照射,皮膚干燥可涂用潤膚劑,全身皮膚瘙癢可口服息斯敏。輕度紅斑可以局部涂搽百多邦或者VB6軟膏,嘴唇四周可用潤唇膏涂抹。中度紅斑可以用克林霉素軟膏。重度紅斑需要告知醫生是否需要調整用藥劑量或停藥。

    • 9、甲狀腺機能低下

      甲狀腺切除接受左旋甲狀腺素替代治療患者用格列衛治療期間發生甲狀腺機能低下臨床病例,這類患者應嚴密監查TSH水平。 

    • 10、胚胎-胎兒毒性

      應建議有生育力婦女在服用格列衛避免成為妊娠。服用格列衛性活動女性患者應使用適當避孕。

    • 11、其余不良反應

      患者使用格列衛治療胃癌過程中還可能發生其余不常見不良反應,如心動過速,心悸,肺水腫、高血壓,低血壓,四肢厥冷、干皮膚,脫發,面水腫,紅斑光敏反應;腹脹,胃食道返流,口干,胃炎,肝炎,黃疸等不良反應,如發生嚴重不良反應,應在專業醫生指導下及時調整用藥劑量或停止治療,應可得到為治療這類反應立即使用的藥物以及應急設備。

    并發癥

    格列衛耐藥

    提供藥品及相關疾病耐藥資料,專業醫學顧問編寫,您可以獲取相關文檔,隨時查閱。

    格列衛治療白血病耐藥后的應對策略

    格列衛是各期慢性髓細胞性白血病和急性髓細胞性白血病的一線治療藥物,具有良好效果。大量資料顯示,95%的慢性髓細胞性白血病患者費城染色體陽性(Ph+),5%的患者存在BCR-ABL融合基因陽性。根據國際研究顯示,在新診斷費城染色體陽性(Ph+)慢性粒性白血病(CML)慢性期患者中,應用格列衛連續治療約6年,其無進展生存期可達70%。

     

    一、根據費城染色體陽性(Ph+)率來調整用藥:

     

    1、繼續相同劑量格列衛治療的情況

    治療時長 治療前(Ph+)陽性率 治療后陽性率 用藥方案調整
    3個月 100% ≦65% 繼續相同劑量的格列衛治療
    3個月 36-95% ≦35% 繼續相同劑量的格列衛治療
    3個月 1-35% 0% 繼續相同劑量的格列衛治療
    12個月 / ≦35% 繼續相同劑量的格列衛治療


    2、用藥方案需要調整的情況

    若3個月治療后,費城染色體陽性(Ph+)率未能由100%減至≦65%、36-95%減至≦35%、1-35%減至0%或者治療12個月后,費城染色體陽性(Ph+)率>35%,則需進行以下用藥調整:

     

    (1)更換藥物,使用其他酪氨酸轉化酶抑制劑(TKI),如達沙替尼尼洛替尼

    伊馬替尼和尼洛替尼功效對比研究顯示:通過60個月的治療,格列衛和尼洛替尼的主要分子反應率約為60%和77%。在60個月的最后時間,生存率評估約為91.7%和93.7%。所以,在伊馬替尼耐藥時,可以換用“格列衛二代”-尼洛替尼。

     

    (2)異基因造血干細胞移植

    患者需進行異基因造血干細胞移植風險評估,滿足移植條件且有合適的供者,可以考慮造血干細胞移植。

     

    (3)參加臨床試驗

    目前臨床研究證實對腫瘤的免疫性全身治療具有很大突破,腫瘤晚期患者可以尋找適合的臨床研究參加臨床試驗,以獲得受益。臨床試驗的主要研究者通常都是在該領域的學科帶頭人,對疾病各種治療方法的最新進展都有了解,并且具備該領域最豐富的臨床經驗,特別是中晚期腫瘤患者參加臨床試驗的獲得受益很明顯。美國NCCN臨床實踐指南推薦患者可以尋找是否有合適的臨床研究,參加臨床試驗,獲得最新的治療方法。

     

    二、基于BCR-ABL基因突變的調整用藥:

    根據美國2017年慢性髓細胞性白血病臨床實踐指南,耐藥監測時間及患者合并癥和藥物相互作用以及突變分析評估結果如下表:

    用藥時長 檢測BCR-ABL1基因含量 二線和后續治療選擇 臨床注意事項
    >3個月 (<0.1%) 繼續相同劑量的格列衛治療 監測療效和副作用
    3-12個月 (0.1%-<1%)
    3-6個月 (1%-10%)
    3個月 (>10%) 1.替換其他酪氨酸轉化酶抑制劑(TKI)或繼續相同劑量的格列衛治療
    2.增加格列衛劑量(最大至800mg)
    3.進行異基因造血干細胞移植(HCT)評估
    4.參加臨床試驗
    評估患者合并癥、藥物相互作用、突變分析
    12個月 (1%-10%)
    >12個月 (0.1%-<1%)
    >6個月 (>10%) 1.替換其他酪氨酸轉化酶抑制劑(TKI)或繼續相同劑量的格列衛治療
    2.進行異基因造血干細胞移植(HCT)評估
    3.參加臨床試驗
    評估患者合并癥、藥物相互作用、突變分析
    >12個月 (0.1%-<1%)


     基于基因檢測結果-替換其他酪氨酸轉化酶抑制劑(TKI)的藥物選擇:

    突變基因 治療推薦
    Y253H,E255KN,F359V/C/I 達沙替尼
    F317L/V/I/C,T315A,V299L 尼洛替尼
    E255K/V,F317L/V/I/C,F359V/C/I,T315A,Y253H 伯舒替尼
    T315I 泊那替尼
    高三尖杉酯堿
    異基因造血干細胞移植
    臨床試驗


    格列衛治療胃腸道間質瘤耐藥后的應對策略

    格列衛用于手術治療失敗后的存在Kit(CD117)陽性不可切除或轉移惡性胃腸道間質瘤患者卓有成效,作為一線治療藥物時可延長患者的壽命達到4年以上。美國藥監局臨床研究顯示,格列衛在20個月內極少出現耐藥,連續用藥20個月后或期間患者明顯感覺癥狀加重,應考慮耐藥可能,并調整用藥。

     

    一、對腫瘤不能切除或局部晚期、復發或伴有遠處轉移(不適宜進行局部治療)的患者,其后續治療可為:

    舒尼替尼

    是一種經口給藥的能夠抑制多種受體酪氨酸激酶活性的有效藥物,舒尼替尼治療靶點包括:VEGFR1-3,CD117,KIT,PDGFRA和PDGFRb,作用譜廣,抑制VEGFR2和PDGFR-A的作用比其它藥物高10-30倍,并且可以抑制對伊馬替尼耐藥的突變類型,目前臨床研究結果表明舒尼替尼可以作為伊馬替尼耐藥的一線替代藥物。

     

    二、姑息/最佳支持治療

    針對癌癥產生的并發癥如(出血、梗阻、疼痛、惡心嘔吐)等情況采取的對癥支持治療,目的是預防和減輕患者的病痛,采取能減輕患者主要癥狀的干預措施使患者盡可能獲得較高的生活質量和延長生存期,我們鼓勵胃癌晚期或伴有遠處轉移的患者進行多學科的全身支持治療。

     

    三、參加臨床試驗

    目前臨床研究對腫瘤分子靶向治療有較大進展,腫瘤晚期患者可以尋找適合的臨床研究參加臨床試驗,以獲得生活質量的提高和生存期的延長,中晚期腫瘤患者參加臨床試驗的將獲得較大受益。


    結腸癌患者使用伊馬替尼(格列衛)耐藥后的應對策略

    伊馬替尼(格列衛)主要活性成份為甲磺酸伊馬替尼,伊馬替尼是一種小分子蛋白酪氨酸激酶抑制劑,通過抑制細胞中起細胞信號的激酶,可抑制腫瘤生長和血管生成。除此之外,還能有效抑制下述幾個酪氨酸激酶受體的活性:Kit、通過 c-Kit 原癌基因編碼的干細胞因子(SCF)受體、盤狀結構域受體(DDR1 和 DDR2)、集落刺激因子受體(CSF-1R)和血小板衍生生長因子受體α和β(PDGFR-α和 PDGFR-β)。伊馬替尼還可以抑制這些受體激酶激活后介導的細胞行為。伊馬替尼可用于部分晚期結腸癌患者的治療,耐藥后可重新考慮一線治療。

     

    一.既往接受過奧沙利鉑為基礎的化療,然后雷莫蘆單抗與含伊立替康方案聯用耐藥的患者,其后續治療可為:

    1. 含伊立替康方案與西妥昔單抗帕尼單抗聯用。

    2. 瑞格非林。

    3. 三氟脲苷+地匹福林鹽酸鹽。

    4. 納武單抗或派姆單抗:僅適用于dMMR/MSI-H患者。

     

    二.既往用過氟尿嘧啶,然后雷莫蘆單抗與含伊立替康方案聯用耐藥的患者,其后續治療可為:

    1.含奧沙利鉑方案:奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶或奧沙利鉑+卡培他濱

    2.納武單抗或派姆單抗:僅適用于dMMR/MSI-H患者。

     

    三.對癥支持治療

    既往接受過奧沙利鉑為基礎或/和伊立替康為基礎的化療,后續治療瑞格非尼,三氟脲苷+地匹福林鹽酸鹽,納武單抗或派姆單抗治療也無明顯受益后,可選用最佳支持治療。

     

    四.臨床試驗

    目前臨床研究證實對腫瘤的免疫性全身治療具有很大突破,患者既往接受過奧沙利鉑為基礎或/和伊立替康為基礎的化療,后續治療瑞格非尼,三氟脲苷+地匹福林鹽酸鹽,納武單抗或派姆單抗治療也無明顯受益后,可以尋找適合的臨床研究參加臨床試驗,以獲得最新的治療方法。

    格列衛詳細說明書

    本頁面提供格列衛詳細說明書,如果您在閱讀瀏覽過程中遇到問題或發現錯誤信息,您可以向我們提出反饋以及建議,我們會第一時間進行資料修正。

    詳細說明書

    甲磺酸伊馬替尼

    請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用

     

    【藥品名稱】

    英文名:Imatinib Mesylate Tablets

    商品名:格列衛

    通用名:甲磺酸伊馬替尼片

     

    【成份】

    本品活性成份為甲磺酸伊馬替尼。

     

    【適應癥】

    用于治療成人復發的或難治的費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病(Ph + ALL)。用于治療費城染色體陽性的慢性髓性白血病(Ph + CML)的慢性期、加速期或急變期;

    用于治療不能切除和/或發生轉移的惡性胃腸道間質瘤(GIST)的成人患者;

    用于以下適應癥的安全有效性信息主要來自國外研究資料,中國人群數據有限:

    用于治療成人復發的或難治的費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病(Ph + ALL)。

    用于治療嗜酸細胞過多綜合癥(HES)和/或慢性嗜酸粒細胞白血病(CEL)伴有 FIP1L1-PDGFRα融合激酶的成年患者。

    用于治療骨髓增生異常綜合癥/骨髓增生性疾病(MDS/MPD)伴有血小板衍生生長因子受體(PDGFR)基因重排的成年患者。

    用于治療侵襲性系統性肥大細胞增生癥(ASM),無 D816V c-Kit 基因突變或未知 c-Kit 基因突變的成人患者。

    用于治療不能切除,復發的或發生轉移的隆突性皮膚纖維肉瘤(DFSP)。

    用于 Kit(CD117)陽性 GIST 手術切除后具有明顯復發風險的成人患者的輔助治療。極低及低復發風險的患者不應該接受該輔助治療。


    【規格】

    0.1 g;

    0.4 g


    【用法用量】

    治療應由對惡性腫瘤患者有治療經驗的醫師進行。

    甲磺酸伊馬替尼應在進餐時服用,并飲一大杯水,以使胃腸道紊亂的風險降到最小。

    通常成人每日一次,每次 400 mg 或 600 mg,以及日服用量 800 mg 即 400 mg 劑量每天 2 次( 在早上及晚上)。兒童和青少年每日一次或分兩次服用(早晨和晚上)。

    不能吞咽藥片的患者(包括兒童),可以將藥片分散于不含氣體的水或蘋果汁中(100 mg 片約用 50 ml,400 mg 約用 200 ml)。應攪拌混懸液,一旦藥片崩解完全應立即服用。

    只要患者持續受益,本品治療應持續進行。

    Ph + CML 患者的治療劑量

    成人

    對慢性期患者甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為 400 mg/日,急變期和加速期患者為 600 mg/日。

    對于 WBC>50000/μl 的 CML 患者的一線治療,治療經驗僅限于曾接受過羥基脲治療的患者。該治療開始可能需要加上甲磺酸伊馬替尼治療。

    沒有嚴重藥物不良反應且如果血象許可,在下列情況下劑量可考慮從 400 mg/日增加到 600 mg/日,或從 600 mg/日增加到 800 mg/日;任何時間出現了疾病進展、治療至少 3 個月后未能獲得滿意的血液學反應,治療 12 個月未獲得任何細胞遺傳學反應,已取得的血液學和/ 或細胞遺傳學反應重新消失。

    3 歲以上兒童及青少年

    目前國內外兒童臨床數據有限、需嚴密監測兒童患者的療效和安全性,必要時及時調整劑量。

    本品用于 3 歲以上兒童及青少年的安全有效性信息主要來自國外臨床研究數據。

    依據成人的劑量,推薦日劑量為:慢性期加速期和急變期 340 mg/m2(總劑量不超過 600 mg/日)制訂兒童患者的每日推薦劑量,計算所得劑量一般應上下調整至整百毫克,12 歲以下兒童的劑量一般應上下調整至整五十毫克。

    尚無 3 歲以下兒童治療的經驗。

    Ph + ALL 患者的治療劑量

    對難治復發成人 Ph + ALL 患者,甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為 600 mg/日。

    GIST 患者的治療劑量

    對不能切除和/或轉移的惡性 GIST 患者,甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為 400 mg/日。

    在治療后未能獲得滿意的反應,如果沒有嚴重的藥物不良反應,劑量可考慮從 400 mg/日增加到 600 mg/日或 800 mg/日。

    對于 GIST 患者,甲磺酸伊馬替尼應持續治療,除非病情進展。

    對于 GIST 完全切除術后成人患者輔助治療的推薦劑量為 400 mg/日。臨床研究中伊馬替尼用藥時間為 3 年。建議治療的持續時間至少為 36 個月。伊馬替尼輔助治療的最佳持續時間尚不清楚。

    HES/CEL 患者的用藥劑量

    本品用于 HES/CEl 治療推薦劑量主要依據國外研究報道劑量。

    對于證明存在 FIP1L1-PDGFR-α融合激酶的 HES/CEL,推薦起始劑量為 100 mg/日。如果治療后經適當檢測證實未獲得足夠緩解,且無不良反應發生,可以考慮將 100 mg/日劑量增至 400 mg/日。

    ASM 患者的用藥劑量

    本品用于 ASM 治療推薦劑量主要依據國外研究報道劑量。

    無 D816V c-Kit 突變的 ASM 成人患者甲磺酸伊馬替尼治療推薦劑量是 400 mg/日。如果 ASM 患者的 c-Kit 突變情況未知或無法測得,當使用其它療法不能獲得滿意緩解時,應考慮給予甲磺酸伊馬替尼 400 mg/日進行治療。

    伴有嗜酸性粒細胞增多(一種與 FIP1L1-PDGFR-α融合激酶有關的克隆性血液系統疾病)的 ASM 患者,甲磺酸伊馬替尼推薦起始劑量為 100 mg/日。如果治療后經適當檢測證實未獲得足夠緩解,且無不良反應發生,可以考慮將 100 mg 劑量增至 400 mg。

    MDS/MPD 患者的用藥劑量

    本品用于 MDS/MPD 治療推薦劑量主要依據國外研究報道劑量。

    成人高嗜酸性粒細胞綜合征和 PDGFR-α或-β基因重排的非典型 MDS/MPD 患者推薦的甲磺酸伊馬替尼用藥劑量為 400 mg/日。

    DFSP 患者的治療劑量

    本品用于 DFSP 治療推薦劑量主要依據國外研究報道劑量。

    成人 DFSP 患者甲磺酸伊馬替尼治療的推薦劑量是 400 mg/日。需要時劑量可升至每日 800 mg。

    出現不良反應后劑量的調整

    如果接受甲磺酸伊馬替尼治療過程中出現嚴重非血液學不良反應(如嚴重水潴留),應停藥,直到不良反應消失,然后再根據該不良反應的嚴重程度調整劑量。

    嚴重肝臟毒性時劑量的調整

    如膽紅素升高 > 正常范圍上限 3 倍或轉氨酶升高 > 正常范圍上限 5 倍,宜停止服用甲磺酸伊馬替尼,直到上述指標分別降到正常范圍上限的 1.5 或 2.5 倍以下。

    以后,甲磺酸伊馬替尼治療可以減量后繼續服用。成人每日劑量應該從 400 mg 減少到 300 mg,或 從 600 mg 減少到 400 mg 或從 800 mg 減少至 600 mg;兒童和青少年從 260 mg/m2減少到 200 mg/m2或從 340 mg/m2減少到 260 mg/m2。

    中性粒細胞減少或血小板減少時劑量的調整

    Ph + CML 加速期或急變期,Ph + ALL(起始劑量 600 mg/日,或兒童和青少年 340 mg/m2/日):如果出現嚴重中性粒細胞和血小板減少(中性粒細胞 < 0.5 × 109/L 和/或血小板 < 10 × 109/L),應確定是否血細胞減少癥與白血病有關(抽取骨髓或活檢)。如果血細胞減少癥不是由白血病引起的,建議劑量減少到 400 mg/日或兒童和青少年 260 mg/m2/日。如果血細胞減少持續 2 周,則進一步減少劑量至 300 mg/日或兒童和青少年 200 mg/m2/日,如血細胞減少持續 4 周,應停藥,直到中性粒細胞 ≥ 1 × 109/L 和血小板 ≥ 20 × 109/L。再用時劑量為 300 mg/日;或兒童和青少年 200 mg/m2/日。

    CML 慢性期及 GIST 患者(起始劑量 400 mg/日或兒童和青少年 260 mg/m2/日):當中性粒細胞 < 1.0 × 109/L 和/或血小板 < 50 × 109/L 時應停藥,在中性粒細胞 ≥ 1.5 × 109/L 和血小板 ≥ 75 × 109/L 時才應該恢復用藥,治療可恢復為劑量 400 mg/日或兒童和青少年 260 mg/m2/日。如果再次出現危急數值(中性粒細胞 < 1.0 × 109/L 和/或血小板 < 50 × 109/L),治療中斷后的重新治療劑量減至 300 mg/日或兒童和青少年 200 mg/m2/日。

    HES/CEL(起始劑量為 100 mg/日):

    當中性粒細胞 ANC<1.0 × 109/L 和/或血小板 < 50 × 109/L 時應停藥,在中性粒細胞 ANC ≥ 1.5 × 109/L 和血小板 ≥ 75 × 109/L 時才應該恢復用藥。可以重新用之前的劑量(即發生嚴重不良事件之前的劑量)開始給藥。

    ASM(起始劑量 100 mg/日):

    當中性粒細胞 ANC<1.0 × 109/L 和/或血小板 < 50 × 109/L 時應停藥,在中性粒細胞 ANC ≥ 1.5 × 109/L 和血小板 ≥ 75 × 109/L 時才應該恢復用藥。可以重新用之前的劑量(即發生嚴重不良事件之前的劑量)開始給藥。

    HES/CEL、ASM、MDS/MPD(起始劑量為 400 mg/日):

    當中性粒細胞 < 1.0 × 109/L 和/或血小板 < 50 × 109/L 時應停藥,在中性粒細胞 ≥ 1.5 × 109/L 和血小板 ≥ 75 × 109/L 時才應該恢復用藥,重新治療劑量 400 mg/日。如果再次出現危急數值(當中性粒細胞 < 1.0 × 109/L 和/或血小板 < 50 × 109/L),重新治療劑量應減少至 300 mg。

    DFSP(劑量 800 mg/日)

    當中性粒細胞 < 1.0 × 109/L 和/或血小板 < 50 × 109/L 時應停藥,在中性粒細胞 ≥ 1.5 × 109/L 和血小板 ≥ 75 × 109/L 時才應該恢復用藥,重新治療劑量 600 mg/日。如果再次出現危急數值(當中性粒細胞 < 1.0 × 109/L 和/或血小板 < 50 × 109/L),重新治療劑量應減少至 400 mg。

    肝功能損害患者的劑量

    輕、中度肝功能損害者推薦使用最小劑量 400 mg/天。目前尚無嚴重肝功能損害患者(膽紅素 > 正常范圍的 3 倍)使用劑量為 400 mg/天的數據資料。這些患者應在認真權衡風險評估后,再使用本品。

    腎功能衰竭患者的劑量

    伊馬替尼的腎清除可以忽略。由于這個原因,預計對腎功能損害患者的全身清除率沒有減少。然而,對嚴重腎功能損害的患者仍需特別注意。

    老年患者的劑量

    對老年患者沒有特別的調整劑量。

     

    【不良反應】

    安全性總結

    伊馬替尼在人體臨床使用中的總體安全性特征通過伊馬替尼超過 12 年的使用經驗進行了總結描述。在臨床開發中,大多數患者在治療的某一時間點會發生不良事件。最常報告的不良事件(>10%)為中性粒細胞減少,血小板減少,貧血,頭痛,消化不良,水腫,體重增加,惡心,嘔吐,肌肉痙攣,肌肉骨骼痛,腹瀉,皮疹,疲勞和腹痛。這些事件的嚴重程度均為輕度至中度,且只有 2%~5% 的患者因發生藥物相關性不良事件導致治療永久性終止。

    在 Ph + 白血病和實體腫瘤患者間的安全性差異是在 Ph + 白血病患者中發生骨髓抑制以及在 GIST 患者中發生 GI 和腫瘤內出血的發病率和嚴重程度較高,并且很可能是由于疾病相關的因素造成的。骨髓抑制,GI 不良事件,水腫和皮疹是這兩個患者群所常見的。其他 GI 情況,如胃腸道的梗阻、穿孔和潰瘍,似乎多為適應癥特異性不良反應。在暴露于伊馬替尼后觀察到的并且可能與使用本品有因果關系的其它突出不良事件,包括肝毒性,急性腎功能衰竭,低磷血癥,嚴重的呼吸系統不良反應,腫瘤溶解綜合征和兒童發育遲緩。

    根據這些不良事件的嚴重程度,可能需要調整劑量。根據藥品不良反應,在極少數情況下將必須停止用藥。

    不良反應按發生率降序排列,采用下述規定:很常見( ≥ 1/10);常 見( ≥ 1/100,< 1/10);不常見( ≥ 1/1000,< 1/100);罕見( ≥ 1/10,000,< 1/1000);非常罕見(< 1/10,000),包括個案報告。以下不良反應為 CML 和 GIST 臨床研究中的發生率。

    全身性異常

    很常見:水潴留、周圍浮腫(56%)、疲勞(15%)

    常見:乏力、發熱、畏寒、全身水腫、寒戰、僵直

    不常見:胸痛、不適、出血

    傳染病/感染

    不常見:敗血癥、肺炎1、單純皰疹、帶狀皰疹、上呼吸道感染、胃腸炎、鼻咽炎、鼻竇炎、蜂窩組織炎、流感、泌尿系統感染

    罕見:真菌感染

    血液與淋巴系統異常

    很常見:中性粒細胞減少(14%)、血小板減少(14%)和貧血(11%)

    常見:全血細胞減少、發熱性中性粒細胞減少

    不常見:血小板增多、淋巴細胞減少、骨髓抑制、嗜酸粒細胞增多、淋巴結病

    罕見:溶血性貧血

    代謝和營養失衡

    常見:食欲不振

    不常見:脫水、高尿酸血癥、低鉀血癥、食欲增加、食欲降低、痛風、低磷酸鹽血癥、高鈣血癥、高血糖癥、低鈉血癥

    罕見:高鉀血癥、高鎂血癥

    精神異常

    常見:失眠

    不常見:抑郁、焦慮、性欲降低

    罕見:意識模糊

    神經系統異常

    很常見:頭痛2(11%)

    常見:頭暈、味覺障礙、感覺異常、感覺減退

    不常見:腦溢血、暈厥、周圍神經病變、嗜睡、偏頭痛、記憶損害、坐骨神經痛、腿多動綜合癥、震顫

    罕見:腦水腫、顱內壓增高、驚厥、視神經炎

    眼部異常

    常見:眼瞼水腫、結膜炎、流淚增多、視力模糊、結膜下出血、眼干

    不常見:眼刺激癥狀、眼痛、眶周浮腫、鞏膜出血、視網膜出血、眼瞼炎、黃斑水腫

    罕見:視神經乳頭水腫、玻璃體出血、青光眼、卡他癥狀耳和迷路異常

    不常見:頭暈、耳鳴、聽力喪失

    心臟異常

    不常見:心悸、充血性心力衰竭3、肺水腫、心動過速

    罕見:心律失常、房顫、心跳驟停、心肌梗死、心絞痛、心包積液、心包炎、急性心壓塞

    血管異常

    常見:潮紅4、出血4

    不常見:血腫、高血壓、硬腦膜下血腫、低血壓、四肢發冷、雷諾氏現象

    罕見:血栓/栓塞呼吸道、胸和縱隔異常

    常見:鼻衄、呼吸困難、咳嗽

    不常見:胸腔積液5、咽喉痛、咽炎

    罕見:胸膜痛、肺纖維變性、間質性肺炎、肺動脈高壓、肺出血

    非常罕見:過敏性休克

    消化系統異常

    很常見:惡心(51%)、嘔吐(25%)、腹瀉(25%)、消化不良(13%)、腹痛6(14%)

    常見:腹脹、脹氣、便秘、胃食道返流、口腔潰瘍、口干、胃炎

    不常見:口腔炎、胃腸道出血7、黑便、腹水、胃潰瘍、呃逆、噯氣、食管炎、嘔血、唇炎、吞咽困難、胰腺炎

    罕見:結腸炎、憩室炎、腸梗阻、腫瘤出血/腫瘤壞死(特別是 GIST 患者)、胃腸穿孔、腸炎

    肝膽系統異常

    常見:肝酶升高

    不常見:黃疸、肝炎、高膽紅素血癥

    罕見:肝衰竭9、肝壞死9

    皮膚和皮下組織異常

    很常見:周身浮腫(32%)、皮炎/濕疹/皮疹(26%)

    常見:顏面浮腫、眶周浮腫、瘙癢、紅皮癥、皮膚干燥、脫發、毛發稀少、盜汗、光過敏反應

    不常見:膿皰疹、瘀斑、挫傷、多汗、蕁麻疹、指甲斷裂、紫癜、唇炎、皮膚色素沉著過多、皮膚色素沉著過少、牛皮癬、剝脫性皮炎、大皰疹、易瘀傷、毛囊炎、瘀點

    罕見:急性發熱性中性粒細胞皮病(Sweet 綜合征)、血管神經性水腫、小皰疹、指甲褪色、多形性紅斑、白細胞碎裂性血管炎、Stevens-Johnson 綜合征、急性泛發性發疹性膿皰病(AGEP)

    骨骼肌、結締組織和骨異常

    很常見:肌痙攣、疼痛性肌痙攣(36%)、骨骼肌肉痛包括肌痛(14%)、關節痛、骨痛 8

    常見:關節腫脹

    不常見:坐骨神經痛、關節肌肉僵硬

    罕見:無血管壞死/髖關節壞死、肌無力、關節炎

    腎和泌尿系統異常

    不常見:腎功能衰竭、腎區痛、尿頻、血尿

    生殖系統和乳房異常

    不常見:男性乳房女性化、勃起功能障礙、乳房增大、陰囊水腫、月經過多、經期紊亂、乳頭疼痛、性功能障礙

    檢查異常

    很常見:體重增加

    常見:體重減輕

    不常見:血堿性磷酸酶增加、血肌酸磷酸激酶增加、血肌酸和血乳酸脫氫酶增加

    罕見:血淀粉酶升高

    肺炎的不良反應在發生進展的 CML 和 GIST 患者中最常見。

    在 GIST 患者中,頭痛是最常見的不良反應。

    以患者-年為基礎的報告中,發生在進展的 CML 患者中的心臟事件較 CML 慢性期患者更常見,包括充血性心力衰竭。

    在 GIST 患者中,潮紅是最常出現不良反應,而 GIST 和發生進展的 CML(CML-AP 和 CML-BC)患者中出血(血腫、出血)是最常出現的不良反應。

    GIST 患者和發生進展的 CML(CML-AP 和 CML-BC)患者中胸腔積液較 CML 慢性期患者群更常見。

    腹痛和胃腸道出血的不良反應在 GIST 患者中最常見。

    腹痛和胃腸道出血的不良反應在 GIST 患者中最常見。

    CML 患者中肌肉骨骼痛及相關不良事件多于 GIST 患者。

    已有因肝衰竭和肝壞死導致死亡的病例報道。

    GIST 的輔助治療

    最常報告的不良反應與其它臨床研究人群報告的相似,包括腹瀉、疲勞、惡心、水腫、血紅蛋白減少、皮疹、嘔吐和腹痛。在 GIST 輔助治療中沒有新發現的不良反應的報告。伊馬替尼和安慰劑治療的患者中分別有 57 名(17%)和 11 名(3%)因為不良反應停藥。停藥時最常報告的不良反應為水腫、胃腸道功能紊亂(惡心、嘔吐、腹脹和腹瀉)、疲勞、低血紅蛋白和皮疹。

    以下為上市后臨床應用中發生的不良反應報告,由于這些不良反應報告來自于樣本量不確定的研究,故這些不良反應頻率或與伊馬替尼暴露量間的因果關系是不確定的。

    神經系統異常

    不常見:腦水腫

    眼部異常

    罕見:玻璃體出血

    心臟異常

    罕見:心包炎、心包填塞

    血管異常

    不常見:血栓/栓塞

    非常罕見:過敏性休克

    呼吸道、胸和縱隔異常

    不常見:急性呼吸衰竭1、間質性肺炎

    消化系統異常

    不常見:腸梗阻、腫瘤出血/腫瘤壞死、胃腸穿孔2

    罕見:憩室炎

    皮膚和皮下組織異常

    不常見:手足綜合征

    罕見:苔蘚樣角化病、扁平苔蘚

    非常罕見:中毒性表皮壞死松解癥型藥疹

    骨骼肌、結締組織和骨異常

    罕見:無血管壞死/髖關節壞死、橫紋肌溶解/肌病

    未知:兒童發育遲緩

    生殖系統異常

    非常罕見:黃體出血/卵巢囊腫出血良性、惡性和不明確的腫瘤(包括囊腫和息肉)

    罕見:腫瘤溶解綜合征

    已有晚期疾病、嚴重感染和其它嚴重合并癥引起死亡的病例報道

    已有胃腸穿孔引起死亡的病例報道

    部分藥物不良反應的描述

    骨髓抑制

    骨髓抑制極其常見于使用伊馬替尼治療的癌癥患者中。骨髓抑制、血小板減少、中性粒細胞減少和貧血是最常見報告的 3 級和 4 級實驗室檢查異常。總體而言,在 CML 患者中使用伊馬替尼治療發生的骨髓抑制通常是可逆的,并且在大多數患者中不會造成劑量中斷或劑量減少。少數患者需要停藥。全血細胞減少、淋巴細胞減少和骨髓抑制的其他事件也有報道。

    在 CP-CML 中,在最高劑量時出現的血液學毒性似乎最大,而且似乎也取決于 CML 疾病分期,在急變期和加速期伴發的 3 級或 4 級中性粒細胞減少和血小板減少(分別為 44% 和 63%)較新診斷的患者(分別為 16.7% 與 8.9%)高出 4 倍和 6 倍。

    這些事件通常可以采用減少伊馬替尼劑量或中斷伊馬替尼治療來應對,但很少需要停藥。在實體瘤(即 GIST)患者中,血液學毒性的發生率比 Ph + 白血病患者中的少,伴發的 3/4 級中性粒細胞減少和血小板減少分別約為 10% 和 1%。

    出血

    在基線時骨髓功能受損的 CML 患者中,中樞神經系統和胃腸道出血并不罕見。在白血病患者急性發病群體中,出血是公認的并發癥之一,可能是由血小板減少,或不太常見的血小板功能異常造成的。然而,在使用伊馬替尼治療中并非所有患者出現的中樞神經系統和胃腸道出血都是由于血小板減少引起。

    臨床上顯著的出血最常見的表現為胃腸道出血,最常發生于晚期 CML 患者和轉移性 GIST 患者中,出血可能是潛在疾病的一部分,來自于腫瘤出血/腫瘤壞死的腫瘤出血。在一線 CML 和 GIST 輔助治療中,觀察到的胃腸道出血的發生頻率通常是最低的。

    水腫和水液潴留

    水腫是在使用伊馬替尼治療各適應癥的所有患者中,50% 以上會出現的一種常見的毒性。水腫呈劑量相關性,其發生似乎與血漿水平有關系。最常見的表現是眶周水腫,下肢水腫在某種程度上不太常見。通常不需要特殊治療。其他水液潴留事件發生更為少見,但由于解剖部位的位置不同,某些水液潴留可能存在潛在嚴重性。最常見的水液潴留事件是胸腔積液,最常見于晚期 CML 和轉移性 GIST 患者中。在水腫和水液潴留的患者中,發生心力衰竭的頻率通常較低。晚期 CML 患者發生心力衰竭的幾率比其他患者高,這可能是由于晚期 CML 患者的醫療狀況較差。在水腫和水液潴留的患者中觀察到的腎衰竭的趨勢相同。

    在一項臨床研究中,在新診斷的 CML 患者中用伊馬替尼與用 IFN–α中提示充血性心力衰竭事件的發生率分別為 1.5% 與 1.1%。在發生進展的 CML(加速期或急變期),年齡較高或基線血紅蛋白低于 8 g/dL 的患者中發生充血性心力衰竭事件的頻率明顯較高。在用于各適應癥治療中,在 CML 患者中觀察到 CHF 事件的發生頻率較在 GIST 患者中高,這可能表明這些疾病的 CHF 相關危險因素中存在差異。此外,在對 942 例無法切除或轉移性 GIST 患者的 EORTC 研究中,一項針對心臟事件公布的最新特殊安全性分析得出的結論是:伊馬替尼在 GIST 患者中不會誘發左心室衰竭,觀察到的發生率約為 0.2%,而在先前存在心臟病的群體中可高達 2%。

    皮疹和嚴重皮膚不良反應

    據報告,盡管繼續治療,全身性紅斑,斑丘疹,瘙癢性皮疹可消退。部分患者可出現瘙癢,但不伴發皮疹,且有時會伴有表皮剝脫。部分患者再次暴露本品可導致皮疹再次出現,但并非出現在所有患者中。這些皮疹通常是對抗組胺藥和局部類固醇有反應。偶爾需要應用全身類固醇。

    在高達 1/3 的使用伊馬替尼治療各適應癥的患者中觀察到有皮疹發生。這些皮疹常伴瘙癢,且最常出現的是紅斑,前臂、軀體或面部的斑丘疹皮損。皮膚活檢顯示出藥物毒性反應合并混合細胞浸潤。雖然大多數皮疹程度輕微并且是自限性的,但較為嚴重者可能需要中斷或終止治療。在 GIST 輔助治療試驗中皮膚反應的發生率較安慰劑組的高,這一點并不奇怪。

    肝毒性

    可能會發生肝毒性,偶見嚴重,且在臨床前和臨床上均已觀察到。肝功能檢查異常,通常為轉氨酶輕度升高,但少數患者的膽紅素水平升高。一般在治療的前兩個月內發生,但最遲在治療開始后 6 至 12 個月也有發生。這些指標水平通常在停止治療 1-4 周后恢復正常。

    低磷酸鹽血癥

    在治療各適應癥中觀察到血清磷酸鹽偏低和低磷酸鹽血癥(高達 3/4 級)較為常見,但尚未確定這一發現的來源和臨床意義。伊馬替尼已被證明可抑制人體單核細胞分化為破骨細胞。這一下降同時伴有這些細胞的再吸收能力也下降。在伊馬替尼存在條件下,在破骨細胞中觀察到 RANK–L 呈劑量依賴性下降。持續抑制破骨細胞活性可能導致反調節應答,造成 PTH 水平上升。臨床前研究結果的臨床相關性尚不清楚,與骨折等骨骼不良事件的關系尚未證實。

    在臨床開發計劃中,血清磷酸鹽并不是在所有研究中常規檢測的項目。雖然最初推測低磷酸鹽血癥可能是劑量依賴性的,但來自 III 期 TOPS 研究(旨在探討在新診斷 CML 患者中的安全性終點的劑量依賴性)的 24 個月的可解釋的結果表明,接受 400 mg 和 800 mg 的患者發生的 3/4 級血清磷酸鹽或血清鈣水平下降分別為 19.1%vs.15.5% 和 5.1%vs.0.9%。

    胃腸道梗阻、穿孔或潰瘍

    在使用伊馬替尼治療各適應癥的一小部分患者中已觀察到胃腸道潰瘍,在極大部分病例中可能表現為局部刺激。腫瘤出血/腫瘤壞死,梗阻和胃腸道穿孔似乎是與疾病相關的,且僅在或更常見于在 GIST 患者中發生。在轉移性 GIST 的病例中,在腫瘤反應中可能發生腫瘤壞死,很少會導致穿孔。胃腸道梗阻/腸梗阻在 GIST 群體(該情況可能是由于轉移性 GIST 的腫瘤梗阻造成的)中以及既往 GI 手術粘連的輔助治療中最常見。

    腫瘤溶解綜合征

    腫瘤溶解綜合征和伊馬替尼治療之間的因果關系被認為是可能的,但是一些病例可能與合并用藥及其它獨立風險因素相關。

    兒童發育遲緩

    伊馬替尼可能影響兒童的身材,特別是青春前期兒童。盡管在治療 CML 時生長發育遲緩病例的信息有限,但兒童生長發育遲緩和伊馬替尼治療之間的因果關系不能被排除。

    嚴重的呼吸系統藥物不良反應

    使用伊馬替尼治療已觀察到嚴重的呼吸系統事件,有時是致命的,包括急性呼吸衰竭,肺動脈高壓,肺間質疾病和肺纖維化。在許多病例中,先前存在心臟或肺部疾病可能與諸多嚴重呼吸系統事件有關。

    實驗室檢查異常

    血液系統

    CML 患者中,所有研究均報告有血細胞減少,尤其是中性粒細胞和血小板減少,以 > 750 mg/日的大劑量時發生率較高(I 期研究),然而血細胞減少的發生率也明顯取決于疾病分期。新診斷 CML 患者血細胞減少的發生率要小于其他 CML 患者。3 或 4 度的中性粒細胞減少(ANC<1.0 × 109/L)和血小板減少(血小板計數 < 50 × 109/L),在急變期和加速期的發生率(中性粒細胞減少和血小板減少的發生率分別為 59%~61%、44%~63%)較新診斷慢性期患者(中性粒細胞減少發生率為 16.7%,血小板減少發生率為 8.9%)高 4 和 6 倍。新診斷慢性期 CML 患者中 4 度中性粒細胞減少(ANC<1.0 × 109/L)和血小板減少(血小板計數 < 50 × 109/L)的發生率分別為 3.6% 和 < 1%。中性粒細胞和血小板減少發生的中位數持續時間分別為 2~3 周和 3~4 周。對于這類事件,一般可通過降低劑量或暫停用藥而緩解,僅個別病例需為此而長期停藥。兒童 CML 患者最常見毒性反應為 3 或 4 度血細胞減少,包括中性粒細胞減少、血小板減少和貧血。這些毒性反應通常發生在首次治療的前幾個月。

    在 GIST 患者,出現 3 級和 4 級貧血的發生率分別為 5.4% 和 0.7%,這些患者中至少有一部分是與胃腸道或腫瘤內出血有關。3 級和 4 級中性粒細胞減少的發生率分別為 7.5% 和 2.7%,而 3 級血小板減少的發生率為 0.7%,沒有患者發生 4 級血小板減少。全血細胞和中性粒細胞計數降低主要發生在治療的最初 6 周,以后細胞計數保持相對穩定。

    生化檢查

    CML 患者顯著的轉氨酶升高(<5%)或膽紅素升高(<1%)不常見,其能夠通過減量或停藥(中位持續時間約為一周)來緩解,只有不到 1% 的患者因肝功能實驗室檢查異常而長期停藥。GIST 患者(B2222 研究)中,6.8% 的患者出現 3 或 4 級血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高,4.8% 出現 3 或 4 級血清天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)升高。膽紅素升高的發生率小于 3%。

    也可見到細胞溶解性、膽汁淤積性肝炎或肝衰竭病例,其中有些是致死性的。

     

    【禁忌】

    對本藥活性物質或任何賦形劑成份過敏者禁用。

     

    【注意事項】

    已有報道,本品治療的患者有明顯的左心室射血分數(LVEF)減少,以及充血性心力衰竭的癥狀。在動物實驗中顯示,c-Ab1 酶抑制劑能引起心肌細胞的強烈反應,大鼠的致癌性試驗中,已有心肌疾病的報道。因此,對有心血管疾病危險或有心臟疾病的患者應嚴密監測,應用本品治療的老年患者或有心臟疾病史的患者,應首先測左心室射血分數(LVEF),在治療期間,患者有明顯的心衰癥狀應全面檢查,并根據臨床癥狀進行相應治療。

    甲磺酸伊馬替尼治療第一個月宜每周查一次全血象,第二個月每兩周查一次,以后則視需要而定(如每 2-3 個月查一次)。若發生嚴重中性粒細胞或血小板減少,應調整劑量(見【用法用量】)。

    開始治療前應檢查肝功能(轉氨酶、膽紅素和堿性磷酸酶),隨后每月查一次或根據臨床情況決定,必要時應調整劑量。對輕、中、重肝功能損害患者應監測其血象和肝酶。(見【用法用量】,【不良反應】和【藥代動力學】)。肝功能衰竭患者甲磺酸伊馬替尼的暴露量可能會增加,肝功損害者慎用本品。嚴重肝功能衰竭者在認真進行風險-效益比評估后,才能使用甲磺酸伊馬替尼(見【用法用量】)。應謹記 GIST 患者可能有肝轉移,從而增加肝功能的損害。伊馬替尼與大劑量化療藥合用時,已觀察到一過性的肝毒性,患者轉氨酶升高并出現高膽紅素血癥。化療合用伊馬替尼時,可能引起肝功能不全,要注意監測肝功能(見【不良反應】)。同時服用甲磺酸伊馬替尼和 CYP3A4 誘導劑(見【藥物相互作用】)可顯著降低伊馬替尼的總暴露量,因此增加潛在治療失敗的危險。因此應避免甲磺酸伊馬替尼與 CYP3A4 誘導劑合用。甲磺酸伊馬替尼與利福平或其它強 CYP3A4 誘導劑,酮康唑或其他強 CYP3A4 抑制劑,治療窗狹窄的 CYP3A4 底物(如環孢素或匹莫齊特)或治療窗狹窄的 CYP2C9 底物(如華法林和其他香豆素衍生物)同時服用時應謹慎(見【藥物相互作用】)。

    大約有 2.5% 新診斷 CML 患者服用甲磺酸伊馬替尼時發生嚴重水潴留(胸水、水腫、肺水腫、腹水和淺表浮腫),因此建議定期監測體重。應仔細評價體重的增加,必要時采取適當的支持治療。特別是兒童患者,水潴留可能不出現可以識別的水腫。

    水潴留可以加重或導致心衰,目前尚無嚴重心衰患者(按紐約心臟學會分類法的Ⅲ~Ⅳ級)臨床應用甲磺酸伊馬替尼的經驗,有心臟病、心力衰竭風險因素或腎衰竭病史的患者,需進行密切監測;對任何有心力衰竭或腎衰竭體征或癥狀的患者要進行評價與治療;青光眼的患者也應慎用(見【不良反應】)。

    已證實某些嗜酸性粒細胞增多綜合征(HES)伴有心肌組織內 HES 細胞隱性浸潤的患者,出現心源性休克/左心室功能紊亂與使用伊馬替尼時出現的 HES 細胞脫顆粒有關。據報道,可以通過全身使用類固醇激素、循環支持治療和暫時停用伊馬替尼使病情改善。骨髓增生異常/骨髓增生性疾病及系統性肥大細胞增生癥可能與高嗜酸性粒細胞濃度有關。因此應考慮對 HES/CEL 的患者,MDS/MPD 或高嗜酸性粒細胞引起 SM 的患者進行超聲心動圖檢查及血清肌鈣蛋白的測定。如果出現任何一項測量結果異常,應預防性的使用全身類固醇治療(1-2 mg/kg)1-2 周,并同時使用伊馬替尼進行治療。

    在 GIST 臨床試驗中,報告有 8 例患者(5.4%)出現胃腸道出血和 4 例患者(2.7%)出現腫瘤內出血。根據腫瘤的部位不同,腫瘤內出血可能發生在腹腔內,也可能發生在肝內。這類患者的腫瘤內出血也有可能表現為胃腸道出血,因此,在治療開始階段應監測患者的胃腸道癥狀。

    腫瘤溶解綜合征

    使用伊馬替尼治療的患者已報告有腫瘤溶解綜合征(TLS)的病例。鑒于可能發生 TLS,建議在使用伊馬替尼治療前,糾正臨床上顯著的脫水情況并對高尿酸水平進行治療

    實驗室檢查

    本品治療期間應定期進行全血細胞計數檢查。接受本品治療的 CML 患者常伴發中性粒細胞減少癥或血小板減少癥。然而血細胞減少癥的發生也取決于疾病分期,與 CML 慢性期患者相比,加速期 CML 或急變期更常見。此時應中斷本品治療或減量,見【用法用量】。

    接受本品治療的患者應定期監測肝功能(轉氨酶、膽紅素、堿性磷酸酶)。見【用法用量】,若出現異常即應中斷和/或減量。

    本品及其代謝產物幾乎不通過腎臟排泄。肌酐清除率(CrCL)隨著年齡的增長而下降,但年齡對本品的藥代動力學無顯著影響。腎功能不全患者的伊馬替尼血漿暴露量似乎高于腎功能正常的患者,可能是由于這些患者的血漿中α酸性糖蛋白(AGP)-一種伊馬替尼結合蛋白-水平增高所致。伊馬替尼的血漿暴露量與按肌酐清除率評價的腎功能不全無相關性,即與輕度(CrCL:40-59 ml/min)和重度(CrCL:<20 ml/min)腎功能不全無相關性。然而,正如【用法用量】中所建議的,如果患者不能耐受,可降低伊馬替尼的起始劑量。

    臨床前研究表明,伊馬替尼不易通過血腦屏障。尚未在人體進行過研究。

    在大鼠 2 年的致癌研究結果已顯示在陰頸包皮、陰蒂、腎和膀胱有癌變,沒有在人體中發現有膀胱、腎癌增加的報道。

    在本品治療期間,對甲狀腺切除患者用左甲狀腺素治療時,有甲狀腺功能減退的報道,在這類患者中應監測其 TSH 水平。

    兒童和青少年

    已有報告顯示接受伊馬替尼的兒童和青春前期青少年出現發育遲緩。暫不知伊馬替尼延長治療對兒童發育的長期影響。因此,建議對使用伊馬替尼的兒童的發育情況進行密切監測(見【不良反應】)。

    對駕駛員和機器操縱者能力的影響

    在接受伊馬替尼治療的患者中已有發生機動車事故的報告,這些報告大多數未被懷疑是由伊馬替尼造成的。該品不良反應提醒患者在治療期間可能有頭暈、視力模糊或嗜睡的癥狀,因此,當患者開車或操縱機器時應注意。

     

    【孕婦及哺乳期婦女用藥】

    妊娠

    動物研究表明本藥存在生殖毒性(見毒理研究的生殖毒性部分)。

    目前尚缺乏孕婦使用伊馬替尼的資料,對胎兒可能的毒性目前不詳。除非確有必要,否則妊娠期間不宜應用。如妊娠期間服用甲磺酸伊馬替尼,必須告知其對胎兒可能的危害。育齡期婦女在服用甲磺酸伊馬替尼期間應建議其同時進行高效的避孕。高效避孕是當持續、正確使用時失效率較低的一種節育方法(即,每年低于 1%)。

    哺乳

    伊馬替尼和其代謝產物能分泌入人的乳汁中。伊馬替尼和其代謝產物在乳汁血漿中的濃度比分別為 0.5 和 0.9,說明代謝物進入乳汁中的比例更高。根據伊馬替尼和其代謝產物合并濃度以及嬰兒每日的乳汁的最大攝入量嬰兒總體藥物暴露很低,僅占療效量的約 10%。但是由于尚不知道伊馬替尼低劑量對嬰兒暴露的影響,因此,正在服用本品的女性不應哺乳。已經有服用伊馬替尼的婦女發生自然流產和嬰兒先天性異常的上市后報告。

    生殖力

    尚未進行接受伊馬替尼的男性患者及其對男性生育力和精子生成的影響的人體研究。使用伊馬替尼治療擔心影響生育力的男性患者應咨詢他們的醫生,詳見【藥理毒理】。

     

    【兒童用藥】

    3 歲以上兒童使用本品請參見【用法用量】。主要來自國外兒童研究數據,中國兒童人群用藥安全有效性數據有限。

    尚無 3 歲以下兒童用藥經驗。

     

    【老年用藥】

    與年齡有關的肌酐清除率的降低對甲磺酸伊馬替尼的藥代動力學無明顯影響。

    應用本品治療的老年患者或有心臟疾病史的患者,應首先測左心室射血分數(LVEF),在治療期間,患者有明顯的心衰癥狀,應全面檢查,并根據臨床癥狀進行相應治療。

     

    【藥物相互作用】

    可改變伊馬替尼血漿濃度的藥物

    CYP3A4 抑制劑:健康受試者同時服用單劑酮康唑(CYP3A4 抑制劑)后,伊馬替尼的藥物暴露量顯著增加(平均最高血漿濃度(Cmax)和伊馬替尼曲線下面積(AUC)可分別增加 26% 和 40%)。尚無與其它 CYP3A4 抑制劑(如:伊曲康唑、紅霉素和克拉霉素)同時服用的經驗。

    CYP3A4 誘導劑:健康志愿者服用利福平后,伊馬替尼的清除增加 3.8 倍(90% 可信區間 = 3.5-4.3 倍),但 Cmax,AUC(0-24)和 AUC(0-8)分別下降 54%、68% 和 74%。在臨床研究中發現,同時給予苯妥英藥物后伊馬替尼的血漿濃度降低,從而導致療效減低。在服用酶誘導的抗癲癇藥(enzyme-inducinganti-epilepticdrugs,EIAEDs)如卡馬西平、奧卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥及去氧苯比妥,同時接受本品治療的惡性神經膠質瘤患者中亦觀察到類似的結果。與不同時服用 EIAEDs 相比,伊馬替尼的 AUC 降至 73%,其它 CYP3A4 誘導劑如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥等,可能有類似問題,因此應避免伊馬替尼與 CYP3A4 誘導劑同時服用。在已發表的兩項研究中,伊馬替尼與含有 StJohn 麥汁浸膏制劑合用時可導致本品的 AUC 下降 30%~32%。

    甲磺酸伊馬替尼可使下列藥物改變血漿濃度

    伊馬替尼使辛伐他丁(CYP3A4 底物)的平均 Cmax和 AUC 分別增加 2 倍和 3.5 倍。應謹記伊馬替尼可增加經 CYP3A4 代謝的其他藥物(如苯二氮艸卓類、雙氫吡啶、鈣通道拮抗劑、和其它 HMG-CoA 還原酶抑制劑等)的血漿濃度。因此當同時服用本藥和治療窗狹窄的 CYP3A4 底物(如環孢素、匹莫齊特)時應謹慎。

    在與抑制 CYP3A4 活性相似的濃度下,伊馬替尼還可在體外抑制 CYP2D6 的活性,因此在與甲磺酸伊馬替尼同時服用時,有可能增加系統對 CYP2D6 底物的暴露量,盡管尚未作專門研究,建議慎用。

    伊馬替尼在體外還可抑制 CYP2C9 和 CYP2C19 的活性,同時服用華法林后可見到凝血酶原時間延長。因此在甲磺酸伊馬替尼治療的始末或更改劑量時,若同時在用雙香豆素,應短期監測凝血酶原時間。

    伊馬替尼 400 mg 劑量每天 2 次對 CYP2D6 誘導的美托洛爾代謝的抑制作用很弱,美托洛爾的 Cmax 和 AUC 大約增加 23%。伊馬替尼與 CYP2D6 誘導劑如美托洛爾合用,似乎不存在藥物間相互作用的危險因素,可不必調整劑量。

    體外實驗表明,伊馬替尼可抑制對乙酰氨基酚的 O-葡糖醛酸化。

    曾有一位常規服用對乙酰氨基酚治療發熱的患者死于急性肝功能衰竭,確切的死因目前尚不知,但應警告患者避免使用含有對乙酰氨基酚的非處方藥和處方藥。

     

    【藥物過量】

    治療劑量以上的用藥經驗有限。僅有自發性報告的個別病例和文獻中對本品過量的個案報道。一般這些病例病情都有改善或恢復。若發生過量,應密切觀察病人,并給予適當的支持性治療。

    不同劑量下報告的事件如下:

    成人用藥過量:

    1200 到 1600 mg(持續時間從 1 至 10 天不等):惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、紅斑、水腫、腫脹、疲乏、肌肉痙攣、血小板減少、各類血細胞減少癥、腹痛、頭痛、食欲減退。1800 到 3200 mg(每日劑量最高達 3200 mg,使用 6 天):無力、肌痛、CPK 升高、膽紅素升高、胃腸疼痛。

    6400 mg(單劑量):文獻中報道一例患者出現惡心、嘔吐、腹痛、發熱、面部浮腫、中性粒細胞計數下降、轉氨酶升高。

    8-10 g(單劑量):報告出現嘔吐和胃腸疼痛。

    兒童用藥過量

    一名暴露于單劑量 400 mg 藥物的三歲男童出現嘔吐、腹瀉和食欲缺乏,另一名三歲男童暴露于單劑量 980 mg 藥物,出現白細胞計數下降和腹瀉。

     

    【毒理研究】

    在經伊馬替尼長期治療后,大鼠機會性感染的發生率增加,并且猴子體內通常被抑制的瘧疾感染病情加重。

    遺傳毒性

    在一項體外細菌(Ames test)實驗、一項體外哺乳動物細胞分析(小鼠淋巴瘤實驗)和一項體內大鼠微核實驗中,伊馬替尼均沒有顯示任何基因毒特性。在一項體外哺乳細胞基因碎片(clastogenicity)分析中(中國地鼠卵巢細胞染色體畸變),當代謝激活時,發現伊馬替尼有陽性的基因毒作用。出現在成品中的因生產過程而產生的兩個中間產物在 Ames 實驗顯示致突變性,其中一個中間產物在小鼠淋巴瘤實驗中也呈陽性。

    生殖毒性

    一項生殖力實驗中,連續 70 天給予雄性大鼠 60 mg/kg(約相當于最大臨床劑量 800 mg/天),睪丸和副睪的重量減輕,同時精子的活動度降低。狗口服劑量 > 30 mg/kg 時,也觀察到其精子的產生有輕度到中度降低。在一項雌性大鼠的生殖力研究中,交配和孕鼠的數量沒有變化,但是在劑量 60 mg/kg 而不是 ≤ 20 mg/kg 時,植入后胎兒的死亡明顯增加,同時活胎數降低。

    在一項大鼠圍產期的發育研究中,口服給予 45 mg/kg/天,死胎的數量和出生后第 0 天到第 4 天之間死亡的數量增加。F1 代仔鼠給予同樣的劑量,從出生到終點解剖,平均體重降低。F1 代的生殖力沒有受到影響,但注意到 45 mg/kg/天劑量組吸收的數量增加,同時能夠生育的胎兒的數量降低。母代動物給予 45 mg/kg/天,F1 代給予 15 mg/kg/天(臨床最大劑量 800 mg 的 1/4),是沒有毒性作用的劑量水平。

    在器官形成期給予大鼠伊馬替尼 ≥ 100 mg/kg 有致畸作用,該劑量約相當于臨床最大劑量 800 mg/天的 1.5 倍。致畸作用包括露腦和腦膨出,以及缺失/缺損額骨和/或缺失頂骨。在 ≤ 30 mg/kg 組沒有觀察到上述作用。

    大鼠實驗表明伊馬替尼具有胚胎毒性和致畸作用。雖然在高劑量雄性大鼠中觀察到睪丸和附睪的重量減輕以及活動精子的數量減少,但在臨床前生育力和早期胚胎發育研究中,生育力未受影響。在臨床前對大鼠的出生前、后研究中,F1 代仔鼠生育力也未受格列衛的影響。

    致癌性

    在為期 2 年的大鼠致癌性研究中,伊馬替尼給藥方案為 15、30 和 60 mg/kg/天,結果 60 mg/kg/天組的雄性大鼠和 ≥ 30 mg/kg/天組的雌性大鼠的壽命顯著縮短,顯示有明顯統計學意義。死亡大鼠的組織病理學結果表明心肌病(雄性和雌性)、慢性進展性腎病(雌性)和包皮腺乳頭狀瘤是主要的死因。出現腫瘤變化的靶器官有腎臟、膀胱、尿道、包皮腺和陰蒂腺、小腸、甲狀旁腺、腎上腺和胃部無腺體區。伴有腫瘤損害的靶器官中未觀察到毒性效應水平(非觀測級毒性反應,no observed effect levels,NOEL)的劑量為:腎臟、膀胱、尿道、小腸、甲狀旁腺、腎上腺和胃部無腺體區 30 mg/kg/天,包皮腺和陰蒂腺 15 mg/kg/天。

    包皮腺/陰蒂腺的/乳頭狀瘤/癌瘤的發生率在 30 和 60 mg/kg/天劑量水平時較明顯,相當于人每日暴露量 400 mg/天或 800 mg/天劑量水平的 0.5~4 或 0.3~2.4 倍(根據 AUC 評價),而 340 mg/m2 的劑量水平則相當于兒童(根據 AUC 評價)每日暴露量的 0.4~3.0 倍。60 mg/kg/天劑量水平時,腎臟腺瘤/癌瘤、膀胱和尿道乳頭狀瘤、小腸腺癌、甲狀旁腺腺瘤、腎上腺的良性和惡性髓質腫瘤以及無腺體胃部乳頭狀瘤/癌瘤易發生。

    以上大鼠致癌性研究結果與人類的關聯性目前不詳。來自于臨床試驗和自發性不良事件報告的安全性數據分析尚未證明接受伊馬替尼治療的患者的惡性腫瘤發病率高于普通人群。

    早期臨床前試驗中尚未證實心血管系統、胰腺、內分泌器官和牙齒的非腫瘤損害。在某些動物中,引起心功能不全的最重要體征包括心肌肥厚和心臟擴大。

     

    【藥理作用】

    伊馬替尼是一種小分子蛋白酪氨酸激酶抑制劑,可有效抑制 Bcr-Abl 酪氨酸激酶(TK)以及下述幾個 TK 受體的活性:Kit、通過 c-Kit 原癌基因編碼的干細胞因子(SCF)受體、盤狀結構域受體(DDR1 和 DDR2)、集落刺激因子受體(CSF-1R)和血小板衍生生長因子受體α和β(PDGFR-α和 PDGFR-β)。伊馬替尼還可以抑制這些受體激酶激活后介導的細胞行為。

    伊馬替尼在體內外均可在細胞水平上抑制 Bcr-Ab1 酪氨酸激酶,能選擇性抑制 Bcr-Abl 陽性細胞系細胞、費城染色體陽性(Ph + )的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴細胞白血病患者的新鮮細胞的增殖和誘導其凋亡。

    此外,伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子(PDGF)受體、干細胞因子(SCF),c-Kit 受體的酪氨酸激酶,從而抑制由 PDGF 和干細胞因子介導的細胞行為。胃腸道間質腫瘤(GIST)細胞表達活性 kit 突變,體外實驗顯示伊馬替尼抑制 GIST 細胞的增殖并誘導其凋亡。

    有極少在臨床產生耐藥的報道,關于伊馬替尼耐藥的發生,初始耐藥(從開始治療即無效)和繼發耐藥的區別是在整個伊馬替尼的暴露進程中顯示無效,Bcr-Abl 酪氨酸激酶,在疾病進程中增加,即為產生耐藥的分子機制。在治療的患者中產生耐藥發生率很低,或者是沒有按照要求服藥。因此,治療應盡早開始,同時劑量應嚴格按要求服用。

    伊馬替尼的藥代動力學是在 25~1000 mg 劑量范圍,在單劑量和達穩態后評價的。

    伊馬替尼劑量在 25~1000 mg 范圍內,其平均曲線下面積(AUC)的增加與劑量存在比例性關系。重復給藥的藥物累積量在達穩態時為 1.5~2.5 倍。

    吸收

    伊馬替尼的平均絕對生物利用度為 98%,口服后血漿伊馬替尼 AUC 的變異系數波動在 40%~60% 之間。與空腹時比較,高脂飲食后本藥吸收率輕微降低(Cmax減少 11%,tmax延后 1.5 小時),AUC 略減少(7.4%)。

    分布

    約 95% 與血漿蛋白結合,絕大多數是與白蛋白結合,少部分與α-酸性糖蛋白結合,只有極少部分與脂蛋白結合。整個機體內的總體分布濃度較高,分布容積為 4.9 L/kg 體重,但紅細胞內分布比率較低。體內組織中有關藥物分布情況僅來源于臨床前的資料。腎上腺和性腺中攝取水平高,中樞神經系統中攝取水平低。

    代謝

    人體內主要循環代謝產物是 N-去甲基哌嗪衍生物,在體外其藥效與原藥相似。該代謝物的血漿 AUC 是原藥甲磺酸伊馬替尼 AUC 的 16%。伊馬替尼是 CYP3A4 的底物,又是 CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9 和 CYP2C19 的抑制劑,因此,可影響合用藥物的代謝。(見【藥物相互作用】)。

    消除

    伊馬替尼的消除半衰期為 18 小時,其活性代謝產物半衰期為 40 小時,7 天內約可排泄所給藥物劑量的 8%,其中從糞便中排泄 68%,尿中排泄 13%。約 25% 為原藥(尿中 5%,大便中 20%),其余為代謝產物,在糞便和尿中活性代謝產物和原藥的比例相似。

    特殊患者群的藥代動力學

    成人群體藥代動力學研究表明,性別對藥代動力學無影響,體重的影響也可略而不計。

    給予同樣的劑量(400 mg/天),GIST 患者其穩態時的藥物暴露量是 CML 患者的 1.5 倍。依據初步的 GIST 患者的群體藥代動力學研究,伊馬替尼的藥代動力學有 3 項指標的變化(白蛋白、WBC 和膽紅素)在統計學上有顯著性影響。低白蛋白水平降低清除,正如較高的 WBC 水平。但是這些影響并不足以斷定劑量需要調整。

    兒童用藥

    兒童和青少年 260 mg/m2和 340 mg/m2的使用劑量會產生同樣的藥物暴露,分別相當于成人的 400 mg 和 600 mg。以 340 mg/m2/天的劑量經每日一次重復給藥后,第 8 天和第 1 天的 AUC(0-24)比揭示出有 1.7 倍的藥物蓄積。

    老年用藥

    據報道在一項超過 65 歲的患者大于 20% 的臨床研究結果,年齡對藥代動力學沒有明顯的影響。

    器官功能不全

    伊馬替尼及其代謝產物幾乎不通過腎臟排泄。輕中度腎功能不全患者的血漿暴露量略高于腎功能正常的患者,增加約 1.5~2 倍,與血漿 AGP 水平增加 1.5 倍相符,AGP 可與伊馬替尼牢固結合。由于伊馬替尼幾乎不經腎臟排泄,故腎功能不全和腎功能正常患者的伊馬替尼原藥清除率大概相似(見【用法用量】,【注意事項】)。

    盡管藥代動力學結果顯示有個體差異,但與肝功能正常的患者相比,伴有不同程度肝功能不全的患者對伊馬替尼的平均暴露量未見增加(見【用法用量】,【注意事項】,【不良反應】)。

     

    【性狀】

    本品為深黃色至棕黃色雙凸的薄膜衣片。

     

    【貯藏】

    30 ℃ 以下保存。

     

    【包裝】

    0.1 g/片:PVC-鋁泡罩包裝,60 片/盒

    0.4 g/片:PVC/PE/PVDC-鋁泡罩包裝,30 片/盒

     

    【有效期】

    36 個月。

     

    【執行標準】

    進口藥品注冊標準 JX20040087

     

    【批準文號】

    進口藥品注冊證號:

    0.1 g:H20100263

    0.4 g:H20100264

     

    【是否OTC】



     

    【生產企業】

    Novartis Pharma Schweiz AG

    蛋白激酶抑制劑

     

    【核準日期】

    2007 年 11 月 06 日

     

    格列衛臨床指南

    提供藥品及相關疾病臨床指南資料,專業醫學顧問編寫,您可以獲取相關文檔,隨時查閱。

    相關指南

    其他指南

    聯系我們
    广西快3号码推荐